關于獸藥生産(chǎn)企業執行GMP過程中(zhōng)質(zhì)量管理(lǐ)薄弱環節的幾點思考

關于獸藥生産(chǎn)企業執行GMP過程中(zhōng)質(zhì)量管理(lǐ)薄弱環節的幾點思考

 

張秀英，顧進華，陳莎莎，趙 晖，楊秀玉，陳先國(guó)∗

（ 中(zhōng)國(guó)獸醫(yī)藥品監察所（ 農業農村部獸藥評審中(zhōng)心），北京 100081）

 

獸藥是用(yòng)于預防、治療、診斷動物(wù)疾病或者有(yǒu) 目的地調節動物(wù)生理(lǐ)機能(néng)的物(wù)質(zhì)，它不同于一 般商(shāng)品，是一種比較特殊的商(shāng)品，本身具(jù)有(yǒu)明顯不 同于其他(tā)商(shāng)品的特點，要求其具(jù)有(yǒu)安(ān)全、有(yǒu)效、質(zhì)量 可(kě)控的屬性。獸藥産(chǎn)品質(zhì)量高低不僅與企業自身 的技(jì )術水平有(yǒu)關，更與企業的質(zhì)量管理(lǐ)水平密切相關，《 獸藥管理(lǐ)條例》 要求從事獸藥生産(chǎn)的企業應當執行獸藥生産(chǎn)質(zhì)量管理(lǐ)規範（簡稱“ GMP）。實施獸藥ＧＭＰ對于保 證獸藥質(zhì)量，完善企業質(zhì)量體(tǐ)系，提高企業信譽，保 證動物(wù)用(yòng)藥的安(ān)全有(yǒu)效以及提高獸藥的市場競争 力，都具(jù)有(yǒu)巨大的推動作(zuò)用(yòng)。

 

 

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正确理(lǐ)解新(xīn)版獸藥 ＧＭＰ 質(zhì)量管理(lǐ)理(lǐ)念

 

 

近年來，國(guó)際上藥品質(zhì)量管理(lǐ)的理(lǐ)念從起初的“質(zhì)量源于檢驗” （ ＱｂＴ） 到“ 質(zhì)量源于生産(chǎn)” （ＱｂＰ），進而發展到“ 質(zhì)量源于設計” （ＱｂＤ），到21世紀，美國(guó)提出了藥品質(zhì)量風險管理(lǐ)的理(lǐ)念。這就意味 着藥品要從研發源頭設計最終産(chǎn)品的質(zhì)量，即需确 定目标藥物(wù)的質(zhì)量概況，明确原料藥和輔料的關鍵 質(zhì)量屬性以及選擇合适的生産(chǎn)工(gōng)藝，結合控制策略 來完善藥物(wù)研發方案，在此基礎上針對藥品質(zhì)量進 行風險管理(lǐ)。美國(guó)食品藥品監督管理(lǐ)局（ 簡稱“ＦＤＡ” ） 提出需要在藥品 質(zhì)量管理(lǐ)的全過程做好風險管理(lǐ)，藥品生産(chǎn)企業應 當建立風險評價系統。到目前為(wèi)止，藥品風險管理(lǐ) 的基本方法主要有(yǒu)兩種，一是将風險管理(lǐ)這一理(lǐ)念 貫徹落實到藥品生産(chǎn)企業的質(zhì)量管理(lǐ)過程中(zhōng)，及時 對藥品進行風險評估排查；二是能(néng)夠從藥品和工(gōng)藝 出發，進行檢查，排除風險隐患，合理(lǐ)分(fēn)配資源。2005 年11月，國(guó)際人用(yòng)藥品注冊技(jì )術協調會 在美國(guó)芝加哥(gē)舉行專家工(gōng)作(zuò)組會議，正式發 布質(zhì)量風險管理(lǐ)指南 Ｑ９ ，這是第一個專門針對 制藥行業解決質(zhì)量風險管理(lǐ)（ ＱＲＭ） 問題，并得到國(guó)際認可(kě)的指南。

 

《獸藥生産(chǎn)質(zhì)量管理(lǐ)規範（２０２０年修訂）》（以下簡稱“ 新(xīn)版獸藥ＧＭＰ”）  明确要求企業應當建立符合獸藥質(zhì)量管理(lǐ)要求的質(zhì)量目标，将獸藥有(yǒu)關安(ān) 全、有(yǒu)效和質(zhì)量可(kě)控的所有(yǒu)要求，系統地貫徹到獸 藥生産(chǎn)、控制及産(chǎn)品放行、貯存、銷售的全過程中(zhōng)， 确保所生産(chǎn)的獸藥符合注冊要求。在硬件設施要 求上，生産(chǎn)企業既考慮所生産(chǎn)産(chǎn)品的全過程控制， 确保産(chǎn)品藥效與注冊産(chǎn)品一緻性，同時也充分(fēn)考慮 産(chǎn)品生産(chǎn)過程安(ān)全風險、 生産(chǎn)産(chǎn)品的質(zhì)量安(ān)全風 險、引發的食品安(ān)全風險和環境安(ān)全風險。獸藥GMP明确“ 企業質(zhì)量風險管理(lǐ)是在整個産(chǎn)品生産(chǎn) 周期中(zhōng)采用(yòng)前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風險進行識 别、評估、控制、溝通、審核的系統過程” 。也就意味 着獸藥生産(chǎn)企業質(zhì)量責任從原來的每批産(chǎn)品質(zhì)量 保證擴展到從開始研發、上市直至退市的所有(yǒu)階段 均應對其所生産(chǎn)的獸藥質(zhì)量負責。

 

新(xīn)版獸藥GMP的實施過程，也是企業不斷優 化質(zhì)量管理(lǐ)水平，在市場競争中(zhōng)加強自身實力的過 程。如今社會，獸藥生産(chǎn)企業機遇與挑戰并存，行 業間的競争不再是拼成本了，而拼的是企業的研發 水平、 生 産(chǎn) 産(chǎn) 品 的 質(zhì) 量 水 平。真 正 按 要 求 執 行GMP，可(kě)以很(hěn)大程度上提高企業的質(zhì)量管理(lǐ)水平， 生産(chǎn)出高質(zhì)量的産(chǎn)品，有(yǒu)助于企業不斷做強做大。

 

2

獸藥 ＧＭＰ 執行過程中(zhōng)質(zhì)量管理(lǐ)薄弱環節

 

 

從施行新(xīn)版獸藥GMP後，各企業在質(zhì)量管理(lǐ)方面水平都有(yǒu)了大幅提高，對獸藥質(zhì)量管理(lǐ)的理(lǐ)念 得到了進一步提升，管理(lǐ)體(tǐ)系進一步完善，在質(zhì)量 管理(lǐ)方面的硬件、人力和時間等方面投入都有(yǒu)所增 加，質(zhì)量有(yǒu)了進一步保證。可(kě)以說，新(xīn)版獸藥GMP實施後，獸藥企業的硬件設施和軟件管理(lǐ)均有(yǒu)了一 定質(zhì)的飛躍。但由于新(xīn)版獸藥GMP與前一版相 比，對企業的質(zhì)量保證、質(zhì)量控制等的相關管理(lǐ)要 求和标準有(yǒu)了較大提高，新(xīn)舊版獸藥GMP質(zhì)量管 理(lǐ)和質(zhì)量控制主要不同點見表１，企業在理(lǐ)解和 執行過程中(zhōng)還需要一個逐步提高和轉化的過程， 一些企業對新(xīn)的質(zhì)量管理(lǐ)要求的理(lǐ)解還隻是停 留在紙面上，并未真正落實執行， 因此在此後一 段時間内會存在一定問題，影響着企業管理(lǐ)理(lǐ)念 的發展。

 

2.1 生産(chǎn)企業尚未完全掌握質(zhì)量管理(lǐ)理(lǐ)念

 

部分(fēn) 生産(chǎn)企業管理(lǐ)理(lǐ)念未完全提升至質(zhì)量源于設計和 風險管理(lǐ)的層次上，與要求尚有(yǒu)一定差距。生産(chǎn)企 業對新(xīn)版獸藥GMP質(zhì)量管理(lǐ)和質(zhì)量控制中(zhōng)的新(xīn)增 内容尚未完全掌握實質(zhì)内涵，各GMP企業雖制定 了相關文(wén)件， 但内容并不都合理(lǐ)， 操作(zuò)性尚不強。獸藥生産(chǎn)企業多(duō)把關注重點放在公(gōng)司的發展方向、 産(chǎn)品的銷售目标上，針對質(zhì)量目标的内容不足，生 産(chǎn)的想法還停留在檢驗合格上， 缺乏質(zhì)量保證策 略。企業在通過GMP檢查後，未結合生産(chǎn)實際情 況完善相關要求，存在執行與規定兩層皮的情況。如潔淨級别的動态監測是目前企業比較薄弱的環 節，企業已經習慣了接受原來的有(yǒu)資質(zhì)潔淨檢測機 構出具(jù)檢測報告，在企業按新(xīn)版獸藥GMP要求對 潔淨級别動态監測時，對于布點位置、布點數量、監 測頻率和監測要求掌握不夠，動态監測理(lǐ)念未真正 建立，不能(néng)真正保證生産(chǎn)時直接影響産(chǎn)品的微生物(wù) 負荷水平。

 

２.２ 質(zhì)量管理(lǐ)力量和水平尚不能(néng)滿足需要

 

新(xīn)版 獸藥GMP 增加了質(zhì)量管理(lǐ)方面内容，強化了質(zhì)量 控制與質(zhì)量保證的要求。GMP要求中(zhōng)對質(zhì)量專職 人員的要求有(yǒu)别于其他(tā)制造業，質(zhì)量專職人員為(wèi)履 行好職責，需要具(jù)備工(gōng)藝、設備、計量、檢驗、法規等 方面的知識。目前一些生産(chǎn)企業負責人還停留在 老思路上，在質(zhì)量管理(lǐ)的執行上流于形式，未增加 質(zhì)量保證和質(zhì)量控制的人員數量，不能(néng)通過充分(fēn)有(yǒu)效的培訓保證配置的人員具(jù)備相應的能(néng)力，使質(zhì)量 專職人員能(néng)結合專業知識，充分(fēn)運用(yòng)質(zhì)量風險管理(lǐ) 工(gōng)具(jù)，保證産(chǎn)品質(zhì)量符合法規要求 。在檢查中(zhōng)常 發現生産(chǎn)企業檢測設備校準後未進行确認、檢驗未 溯源至法定标準物(wù)質(zhì)、 檢測方法未進行驗證與确 認、留樣與持續性考察樣品混淆、未按要求進行持 續穩定性考察、未對産(chǎn)品進行質(zhì)量回顧分(fēn)析、對生 産(chǎn)過程中(zhōng)産(chǎn)生的各種偏差沒有(yǒu)記錄等各種問題。一個新(xīn)時代的有(yǒu)良好發展的生産(chǎn)企業，必然是走向 生産(chǎn)自動化程度越來越高，企業生産(chǎn)人員減少，質(zhì) 量專職人員增加的發展方向。試想如果一個無菌 獸藥生産(chǎn)企業，并無微生物(wù)知識的質(zhì)量專職人員， 對潔淨度監測的菌種培養、培養基質(zhì)量控制、污染 菌的鑒定等缺少基本常識，那這個企業無菌産(chǎn)品的 質(zhì)量也就可(kě)想而知了。

 

２.３ GMP管理(lǐ)文(wén)件執行不到位

 

新(xīn)版獸藥GMP自2020年6月1日起施行，要求所有(yǒu)獸藥生産(chǎn)企 業均應在2020年6月1日日前達到新(xīn)版獸藥GMP要求。這就要求所有(yǒu)獸藥生産(chǎn)企業必須在兩年内 完成生産(chǎn)車(chē)間重建或改造、管理(lǐ)文(wén)件的建立、以及 試運行過程。部分(fēn)企業在完成車(chē)間硬件投入後，在 文(wén)件的制訂和執行上應付較多(duō)，在GMP檢查過程 中(zhōng)可(kě)以看到很(hěn)多(duō)抄襲痕迹，甚至連文(wén)件中(zhōng)規定的部 門和人員都與企業現行組織機構對應不上，咨詢機 構存在其中(zhōng)的印迹很(hěn)深。一些生産(chǎn)企業負責人也 仍存在着重硬件輕軟件的老觀念，常以投入硬件設施為(wèi)衡量企業水平的指标，在完成GMP檢查後，将GMP文(wén)件随處丢棄、或塵封在檔案室中(zhōng)，操作(zuò)人員 并不能(néng)看到生産(chǎn)操作(zuò)工(gōng)藝、清潔規程等，實際操作(zuò) 并不對照執行，諸多(duō)操作(zuò)流程達不到GMP 生産(chǎn)要 求。當實際操作(zuò)與文(wén)件無法對應時，企業也并 不組織相關部門和人員進行及時修訂更新(xīn),GMP要求的“ 寫我所做，做我所寫、記我所做” 成為(wèi)空談。在飛行檢查、監督抽檢時，檢查人員找不到想要的 文(wén)件也是常态。

 

２.４ 風險管理(lǐ)意識還比較缺失

 

質(zhì)量風險管理(lǐ)是 在整個産(chǎn)品生命周期中(zhōng)采用(yòng)前瞻或回顧的方式，對 質(zhì)量風險進行識别、評估、控制、溝通、審核的系統 過程。獸藥GMP管理(lǐ)中(zhōng)應當根據科(kē)學(xué)知識及經驗 對質(zhì)量風險進行評估，以保證産(chǎn)品質(zhì)量 。王元 等調研發現 ＩＣＨ Ｑ９ 在我國(guó)人用(yòng)疫苗生産(chǎn)企業适用(yòng) 性較好，但個别執行環節存在偏差，個别企業質(zhì)量 風險管理(lǐ)尚未 100％ 覆蓋疫苗全生命周期中(zhōng)的藥品 研發、技(jì )術轉移和産(chǎn)品終止階段 ，這是藥品生産(chǎn) 企業經過 10多(duō)年GMP貫徹實施後的結果。而獸 藥生産(chǎn)企業新(xīn)版GMP實施較晚，理(lǐ)念認識尚不足， 風險管理(lǐ)的要求認識不夠， 對風險因素的研判程 度、風險工(gōng)具(jù)如何選擇、在産(chǎn)品生命周期不同階段 如何更好實施風險管理(lǐ)等方面存在困惑。在按新(xīn) 版獸藥GMP要求檢查時，風險評估報告也多(duō)是按 模闆複制，對從研發、生産(chǎn)、貯存和流通各環節的全 面風險評估較差，風險評估的報告往往流于形式上 的打分(fēn)，而無具(jù)體(tǐ)數據回顧分(fēn)析等實質(zhì)性内容。在 監督抽檢中(zhōng)查到企業不合格的産(chǎn)品時，一般企業往 往僅根據自檢合格而判定産(chǎn)品質(zhì)量沒有(yǒu)問題，企業 對産(chǎn)品質(zhì)量的認識依然停留在檢驗論，并沒有(yǒu)全過 程質(zhì)量控制和風險分(fēn)析的理(lǐ)念；在監督抽檢中(zhōng)，也 常會出現由于清潔不徹底或交叉污染而導緻檢驗 機構對産(chǎn)品判定非法添加的情況，由此可(kě)見企業的 風險評估報告和風險管理(lǐ)存在着較大的缺位。

 

3

加強質(zhì)量管理(lǐ)，紮實推進GMP工(gōng)作(zuò)

 

 

為(wèi)切實保證新(xīn)版獸藥GMP的質(zhì)量管理(lǐ)要求落實到位，針對目前存在的問題，企業可(kě)以從下面四 個方面進一步采取措施。

 

3.1 确定質(zhì)量目标，提升質(zhì)量管理(lǐ)理(lǐ)念

 

獸藥生産(chǎn)企業提高産(chǎn)品質(zhì)量就必須依法依規規範獸藥生産(chǎn) 環節，将生産(chǎn)質(zhì)量管理(lǐ)理(lǐ)念貫徹到每一個環節中(zhōng)，真 正從産(chǎn)品設計的研發入手，貫徹生産(chǎn)、驗收、入庫、儲 存、使用(yòng)等各方面，将質(zhì)量目标體(tǐ)現在每一個生産(chǎn)環 節中(zhōng)，切實适用(yòng)于具(jù)體(tǐ)産(chǎn)品和質(zhì)量活動，量化完成質(zhì) 量目标的工(gōng)作(zuò)指标。生産(chǎn)企業更要加強對産(chǎn)品設計 端的重視，從研發開始就必須有(yǒu)嚴謹的質(zhì)量意識，不 盲目改變處方和生産(chǎn)工(gōng)藝，做到成本、質(zhì)量和效果兼 顧。生産(chǎn)企業建立合理(lǐ)的質(zhì)量目标後，可(kě)通過質(zhì)量 回顧來檢查質(zhì)量目标的達成情況，同時提出獸藥生 産(chǎn)管理(lǐ)和質(zhì)量管理(lǐ)的改進措施 。

 

3.2 增強和提高質(zhì)量管理(lǐ)能(néng)力

 

質(zhì)量人員承擔着 質(zhì)量保證和質(zhì)量控制的雙重責任，獸藥生産(chǎn)企業中(zhōng) 常設置質(zhì)量管理(lǐ)（ ＱＡ） 和質(zhì)量控制（ ＱＣ） 兩個角色， 在傳統的 ＧＭＰ 管理(lǐ)中(zhōng)，ＱＣ 的職責是很(hěn)明确的，承 擔着産(chǎn)品的檢驗職責，随着新(xīn)版獸藥 ＧＭＰ 的實施， ＱＣ 不僅要擔負起原輔料、包裝(zhuāng)材料、中(zhōng)間産(chǎn)品、成 品和工(gōng)藝用(yòng)水等的檢驗任務(wù)，還需負責方法的驗證 與确認、設備的檢定校準和确認、儀器和标準物(wù)質(zhì) 的期間核查、産(chǎn)品的持續穩定性考察和潔淨級别的 動态監測等工(gōng)作(zuò)。新(xīn)版獸藥 ＧＭＰ 中(zhōng)新(xīn)增的質(zhì)量管 理(lǐ)内容，如風險管理(lǐ)、偏差處理(lǐ)、變更控制、糾正措 施與預防措施、産(chǎn)品質(zhì)量回顧分(fēn)析等離不開 ＱＡ 的 組織和參與。企業必須增強質(zhì)量管理(lǐ)部門人員力 量，聘用(yòng)具(jù)備這方面能(néng)力的專職人員，加大質(zhì)量管 理(lǐ)方面的投入，加強新(xīn)版獸藥 ＧＭＰ 的質(zhì)量管理(lǐ)方 面的培訓，切實做好質(zhì)量管理(lǐ)。

 

3.3  保證文(wén)件的可(kě)執行性和可(kě)操作(zuò)性

 

從目前獸 藥生産(chǎn)企業的 ＧＭＰ 執行情況看，文(wén)件的制定與執 行常出現偏差，尤其在新(xīn)增内容方面與法規的差距 較大。如在偏差管理(lǐ)上要求任何偏離生産(chǎn)工(gōng)藝、物(wù) 料平衡限度、 質(zhì)量标準、 檢驗方法、 操作(zuò)規程的情 況，均應作(zuò)為(wèi)偏差處理(lǐ)。出現偏差對于任何企業來 說都是不可(kě)避免的，但企業常常意識不到偏差的出 現，有(yǒu)了偏差不報告、 不記錄、 不啓動偏差處理(lǐ)程 序。蘇凱經對ＱＬ制藥公(gōng)司偏差原因分(fēn)析，發現 偏差發生多(duō)為(wèi)人員因素，對人員慣性操作(zuò)、人員疏忽或人員錯誤操作(zuò)沒有(yǒu)進行深入徹底調查，隻是以 人員因素為(wèi)原因結束調查，沒有(yǒu)找到偏差産(chǎn)生的根 本原因，導緻人員原因産(chǎn)生的偏差數量不但沒有(yǒu)減 少，反而均是曆年最高。從該例子可(kě)看出，企業在 質(zhì)量管理(lǐ)中(zhōng)對偏差處理(lǐ)、變更管理(lǐ)、糾正措施與預 防措施等等這些 ＧＭＰ 理(lǐ)念需要仔細審視，理(lǐ)清弱 項，真正在新(xīn)版獸藥 ＧＭＰ 的執行中(zhōng)領會和融入質(zhì) 量管理(lǐ)要點，充分(fēn)展現新(xīn)版獸藥 ＧＭＰ 的質(zhì)量管理(lǐ) 核心，通過在實踐中(zhōng)的不斷回顧，檢查原文(wén)件存在 的問題，不斷根據實際情況完善文(wén)件，保證執行文(wén) 件的實時動态修訂，真正做到寫與做的統一。同時 加強質(zhì)量管理(lǐ)人員的管理(lǐ)，保證 ＧＭＰ 行之有(yǒu)效。

 

３.４ 真正建立風險管理(lǐ)機制

 

産(chǎn)品質(zhì)量風險無處 不在，企業需加強人員培訓，提高大家風險管理(lǐ)的 理(lǐ)念，真正理(lǐ)解風險管理(lǐ)的必要性，将質(zhì)量風險管 理(lǐ)标準操作(zuò)規程切實貫穿獸藥生産(chǎn)的全過程，充分(fēn) 運用(yòng)好風險管理(lǐ)工(gōng)具(jù)， 做好各方面的質(zhì)量風險評 估。盧衍明對化學(xué)原料藥生産(chǎn)中(zhōng)的質(zhì)量風險管理(lǐ) 進行了研究，分(fēn)析了化學(xué)原料藥生産(chǎn)過程中(zhōng)的常見 風險問題，也提出了在對原料藥生産(chǎn)過程中(zhōng)的風險 控制方面，尚處在起草(cǎo)階段，缺少一套科(kē)學(xué)、完整的 實施模式 。基于此，在進行質(zhì)量風險管理(lǐ)過程 中(zhōng)，應以獸藥生産(chǎn)過程為(wèi)切入點，生産(chǎn)企業應歸納 出與獸藥生産(chǎn)質(zhì)量有(yǒu)關的問題，選取合适管理(lǐ)方式 對其管理(lǐ)效果進行評價。在此過程中(zhōng)，可(kě)以運用(yòng)到 諸如故障樹分(fēn)析、危害分(fēn)析、關鍵控制點、預先危害 分(fēn)析等相關的風險控制方法。《 獸藥生産(chǎn)質(zhì)量管理(lǐ) 規範（２０２０ 年修訂） 指南》 中(zhōng)列出了一些實例，可(kě)供 學(xué)習借鑒。

 

随着新(xīn)版獸藥 ＧＭＰ 的實施，相關質(zhì)量控制和 保障等關鍵問題會不斷引起行業的關注和重視。獸藥企業在硬件提升的基礎上，還需進一步領會新(xīn) 版獸藥 ＧＭＰ 理(lǐ)念的真谛，在實踐中(zhōng)不斷提升自身 質(zhì)量管理(lǐ)和質(zhì)量控制能(néng)力。本着促進獸藥行業高 質(zhì)量發展，進一步貫徹落實獸藥新(xīn)版 ＧＭＰ 的目的， 對獸藥新(xīn)版 ＧＭＰ 的實施提出的幾點思考，希望有(yǒu) 助于獸 藥 生 産(chǎn) 企 業 的 發 展， 切 實 提 升 獸 藥 産(chǎn) 品 質(zhì)量。

 

來源：《中(zhōng)國(guó)獸藥雜志(zhì)》2024年第3期